阐述B细胞对TD-Ag应答的基本过程及一般规律

B细胞对TD抗原的免疫应答?
1． 抗原的递呈、识别及Th、B细胞的活化? (1) B细胞抗原受体(BCR)：B细胞以其表面抗原受体识别抗原,与TCR/CD3复合体一样BCR也是由SmIg与Igα和Igβ异二聚体藉共键价结合而成的复合物.不同发育和分化阶段的B细胞,其SmIg的类别各异,未成熟B细胞可为SmIgM；成熟B细胞为SmIgM及 SmIgD；记忆B细胞可为SmIgG、SmIgM、SmIgA或SmIgE.SmIg主要的功能是识别外源性抗原,Igα和Igβ主要作为信号转导分子传递外界抗原刺激信号以及参与SmIg的表达及其转运..BCR对抗原识别具有与TCR不同的特点,即BCR不仅能识别蛋白质抗原,还能识别肽、核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质；BCR可特异性识别完整蛋白抗原的天然空间构象,或识别蛋白质降解而暴露出来的决定簇的空间构象,故无需APC对抗原进行加工和处理,亦无MHC限制性.? (2) Th细胞的激活：一般情况下,当大量抗原进入未经免疫的机体诱发初次免疫应答时,多由巨噬细胞(MΦ)和树突状细胞(DC)作为抗原递呈细胞负责摄取、处理抗原,以抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物的形成将抗原递呈给CD4+ Th细胞.使CD4+ Th细胞激活(参见本章细胞免疫).与此同时,MΦ作为APC在与CD4+ Th细胞相互作用的过程中,产生IL-1、IL-12等细胞因子,其中IL-1可促进T、B细胞活化,活化的CD4+ Th细胞可表达IL-2、IL-4、IL-6和IFN-γ等多种细胞因子,这些细胞因子是诱导T、B细胞增殖分化的重要活性介质.?
当再次免疫应答发生时,抗原递呈细胞则主要由已扩增的抗原特异性B细胞克隆承担.B细胞对抗原的摄取与其它抗原递呈细胞有所不同.B细胞通过表面抗原受体(BCR)与TD抗原分子上相应的半抗原决定簇(即B细胞决定簇)特异性结合而将抗原摄入胞内,然后通过与巨噬细胞对外源性抗原类似的加工处理方式,使抗原降解成具有免疫原性能被T细胞识别的小分子多肽.该种暴露出T细胞决定簇的多肽与MHC-Ⅱ分子结合,形成抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物.后者表达于B细胞表面,可被具有相应抗原识别受体的CD4+ Th细胞识别,CD4+ Th细胞通过和其他抗原递呈细胞类似的相互作用方式(参见本章细胞免疫)与B细胞相互作用,从而被激活.活化的CD4+ Th细胞可表达协同刺激分子CD40L(CD40 ligand, CD40配体,又称gp39)和分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IFN-γ等细胞因子.? (3) B细胞的激活：B细胞是抗原递呈细胞,同时也是体液免疫应答的效应细胞.当B细胞通过表面抗原受体结合摄入抗原时,即可获得B细胞活化的第一信号.进而通过表面协同刺激分子受体CD40和LFA-1等分子与活化的CD4+ Th细胞表面相应配体即协同刺激分子CD40L(gp39)和ICAM-1结合,并相互作用,产生协调刺激信号,即B细胞活化的第二信号而被激活.活化的B细胞表面可表达IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等多种细胞因子的受体.? (4) B细胞激活过程中BCR介导的信号传导：由B细胞抗原受体(BCR)所介导的信号传导途径和T细胞激活的磷脂酰肌醇途径十分相似.当BCR与抗原特异性结合,获得B细胞活化第一信号,从而启动BCR介导的信号传导,其包括一系列的生化和细胞反应：①磷脂酰肌醇被磷脂酶C(PLC)水解,胞内Ca2+浓度增高,PKC激活；②原癌基因c-fos和c-myc开始转录；③B细胞的体积增大,RNA含量增多,细胞从G0期进入G1期,作好增殖的准备；④B细胞表面因子受体及MHC-Ⅱ类分子表达增强,具备和Th及其分泌的介质起反应的条件.?
2． B细胞的增殖与分化 CD4+ Th细胞具有重要的免疫调节作用,活化的CD4+ Th细胞(主要是 Th2)产生大量以IL-4、IL-5、IL-6 、IL-10为主的细胞因子,为活化B细胞进一步增殖分化准备了必要的物质条件,并影响抗体的分泌、Ig类别转换、亲和力成熟和记忆B细胞的产生等.?
活化B细胞通过表面IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子受体与活化CD4+ Th细胞产生的IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子作用后,可进一步增殖分化为浆细胞,浆细胞是B细胞的终末细胞,具有合成Ig的功能.活化的B细胞在不同细胞因子作用下,可激发形成不同种类的浆细胞,如IL-4及IL-5共同作用可激发IgM型浆细胞；IL-4、IL-5和IL-6共同作用可激发IgG型浆细胞；IL-5可激发IgA型浆细胞；IL-4激发形成IgE型浆细胞,从而合成分泌不同类型的Ig.?
在B细胞的分化阶段,有部分B细胞停止增殖分化,成为记忆性B细胞(Bm),当再次接触相同抗原时,由于记忆性B细胞带有高亲和性受体,对抗原亲和力大,故能迅速活化、增殖、分化为浆细胞、合成分泌抗体.机体对TD抗原的再次抗体应答(或回忆应答)则取决于体内记忆性T细胞(Tm)和记忆性B细胞(Bm)的存在,记忆性T细胞保留了对抗原分子载体决定簇的记忆,在再次应答中,记忆性T细胞可被诱导很快增殖分化成Th细胞,对B细胞的增殖和产生抗体起辅助作用；记忆性B细胞为长寿的,可以再循环,具有对抗原分子半原决定簇的记忆,可分为IgG记忆细胞、IgM记忆细胞、IgA记忆细胞等.机体与抗原再次接触时,各类抗体记忆细胞均可被活化,然后增殖分化成产生IgG、IgM等的浆细胞.其中IgM记忆细胞寿命较短,所以再次应答的间隔时间越长,机体越倾向只产生IgG,而不产生IgM.抗原物质经消化道等粘膜途径进入机体可诱导产生分泌型IgA.?
3． 抗体产生的一般规律 机体在初次和再次接受抗原刺激后,引起体内的抗体应答,在质和量等方面均存在明显的区别.因此,B细胞对抗原刺激的应答可分为初次免疫应答和再次免疫应答两种不同的情况,具体见图1?17?2. ?
[TS()[HT5”SS]图1?17?2初次和再次免疫应答的一般规律
(1) 初次应答(primary response)：机体初次接受适量的抗原刺激后,引起体内抗体产生的过程称为初次应答,主要特点为：①机体初次接触抗原后,需经一定的潜伏期血清中才能出现抗体,潜伏期的长短取决于抗原的性质、抗原进入机体的途径、所用的佐剂类型、受体情况等,潜伏期之后为抗体的对数上升期,抗体含量直线上升,然后为持续期,抗体产生和排出相对平衡,最后为下降期；②初次应答最早产生的抗体为IgM,可在几天内达到高峰,然后开始下降,接着才产生IgG,IgG抗体产生的潜伏期比IgM长,如果抗原剂量少,可能仅产生IgM,IgA产生最迟,而且含量少；③初次应答产生的抗体总量较低,维持时间也短,通常以IgM为主,且抗体的平均亲和力较低.? (2) 再次应答(secondary response)：机体再次接触相同的抗原时,体内产生抗体的过程称为再次应答或回忆应答(anamnestic response),主要特点为：①潜伏期显著缩短,约为初次应答潜伏期的一半；②抗体含量大幅度上升,比初次应答多几倍到几十倍,而且维持时间长；③诱发再次应答所需的抗原剂量极小；④再次应答产生的抗体主要为IgG,而IgM很少,抗体的平均亲和力高.如果再次应答间隔的时间越长,机体越倾向于只产生IgG.抗原物质如经消化道和呼吸道等粘膜途径进入机体,可诱导产生分泌型IgA,在粘膜表面发挥免疫效应.?
初次和再次抗体应答在几方面存在着质和量的区别.首先,再次应答比初次应答更快,产生的抗体量更大,这是因为免疫记忆的作用；其次,初次应答时分泌的抗体类型通常为IgM,而在再次应答中IgG、IgA和IgE等类别的抗体则相对增加,这种改变是由于Ig重链类别转换的结果；第三,在再次应答中产生的特异性抗体的平均亲和力高于初次应答,这种现象称为亲和力的成熟,这是由于Ig基因发生体细胞突变和抗原对带高亲和性Ig分子B细胞选择性激活的结果.记忆细胞的产生,Ig重链类别的转换和亲和力成熟是体液免疫对TD抗原(蛋白质)的典型应答,这些现象一般不发生于TI抗原的免疫.因此可进一步说明B细胞对TD抗原的应答是由辅助性T细胞及其分泌产物诱导的.?
4． 抗体的免疫效应抗体是特异性体液免疫应答的效应分子,在体内可发挥多种免疫功能,由抗体介导的免疫效应在大多数情况下发挥免疫保护作用,但有时也会造成免疫病理损伤.抗体的免疫效应可归纳为：? (1) 中和作用：体内针对细菌毒素的抗体与相应毒素结合后,可改变毒素分子的构型而使其失去毒性作用,而毒素与抗体复合物也易于被吞噬细胞所吞噬.针对病毒的抗体与相应病毒结合可阻止病毒与靶细胞结合,从而发挥抗体的免疫保护作用.? (2) 调理作用：抗体以其Fab段与病原菌表面的抗原表位结合.形成细菌-抗体复合物,或激活补体形成细菌-抗体-补体复合物,并以其Fc段与吞噬细胞表面的Fc受体结合,从而促进吞噬细胞对病原菌的吞噬作用.? (3) 激活补体：抗体与病原体结合可激活补体经典途径,通过形成膜攻击复合物而使病原体溶解死亡,即免疫溶解作用.补体激活所产生的活化片段也可发挥调理作用.? (4) 局部粘膜免疫作用：由粘膜固有层中浆细胞产生的分泌型IgA可阻止病原微生物对粘膜上皮的吸附,是抵抗从呼吸道、消化道和泌尿生殖道感染的病原微生物的主要防御力量.? (5) 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)：IgG和IgM与靶细胞(病毒感染细胞或肿瘤细胞等)结合后,其Fc片段可以与效应细胞(巨噬细胞、K细胞等)的Fc受体结合,从而发挥效应细胞的细胞毒作用,杀伤靶细胞.? (6) 免疫损伤作用：抗体在体内引起的免疫损伤主要是介导Ⅰ型(IgE)和Ⅱ型(IgG 、IgM)超敏反应,以及一些自身免疫疾病.