用生化知识解释肝性脑病的机理

1.氨中毒学说　血氨增高是肝性脑病的临床特征之一,肠道细菌的尿素酶和氨基酸氧化酶能作用于含氮物质而产生氨,正常人每天从胃肠道吸收氨4克,肾脏和骨骼肌也产生氨.在脑组织中大量氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸时,导致三羟酸循环障碍,严重影响细胞代谢和能量来源.影响氨中毒的因素也很多,如①血pH.NH3和NH4+的相互转化受pH的影响,NH3较易通过血脑屏障而引起氨中毒,凡能引起碱中毒的因素均能增加氨的毒性.氨能刺激呼吸中枢,故肝性脑病常有过度通气及呼吸性碱中毒,加重血氨增高.②血容量过低.③缺氧.④感染等均能增加氨的毒性.血氨增高在发病机理中十分重要,临床治疗也常收到一定效果,但血氨增高与昏迷程度可不平行,有的病例血氨并不增高,说明氨中毒不是肝性脑病的唯一病因.
2.氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用.甲基硫醇是蛋氨酸在肠道内被细菌代谢的产物,甲基硫醇及其转变的二甲基亚砜均可引起昏迷.肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味.严重肝病血中甲基硫醇浓度增高,伴肝性脑病者增高更明显.
短链脂肪酸(主要指戊酸、已酸和辛酸)在肝性脑病患者血浆和脑脊液中明显增多.
在动物实验中,单独使用氨、硫醇和短链脂肪酸中的任何一种,如剂量较小,进入大脑浓度较低,不足以引发肝性脑病;若联合使用即使剂量不变,也能引脑病症状.为此有人提出三者协同作用,可能在发病机理中占有重要地位.
3.假神经递质学说　食物中的酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸,经肠菌脱羧酶的作用,分别转变为酪胺和苯乙胺,在脑内经羟化酶的作用分别形成鳢胺(β-羟酪氨)和苯乙醇胺,后二者的化学结构与神经递质去甲肾上腺素相似,但传递神经冲动的作用很弱,因此称为假神经递质,使大脑皮层产生异常抑制,出现意识障碍与昏迷.
正常锥体外系基底节保持抑制与兴奋的平衡,当多巴胺被假神经递质取代后,则乙酰胆碱能占优势,出现扑击震颤.左旋多巴能通过血脑屏障,故临床上曾使用左旋多巴治疗肝性脑病,但疗效不肯定.
到目前为止,假神经递质的理论还未得到完全证实.
4.氨基酸代谢不平衡学说;患者血浆中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸增多;而支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少,两种氨基酸代谢呈不平衡现象.肝功能衰竭时胰岛素在肝内灭活作用降低,血浓度增高,而胰岛素有促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用,而致血浆含量降低.脑中增多的色氨酸可衍生更多的对中枢神经有抑制作用的递质5-羟色胺,有拮抗去甲肾上腺素的作用,而致昏迷.γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质,由肠道细菌产生.近年发现在实验性肝性脑病的动物模型中GABA血浆浓度增高,脑组织中受体增多,血脑屏障的通透性也增高.有人认为昏迷与其有关.
5.大脑敏感性增加 严重肝病时对缺氧、感染、低血压、低血糖、电解质紊乱、吗啡巴比土类苯二氮卓类异常敏感,易发生精神症状,甚至昏迷.