NK细胞如何杀伤靶细胞
NK细胞如何杀伤靶细胞
由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性.NK细胞胞浆丰富,含有较大的嗜天青颗粒,颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关.NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早,在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应.NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞(包括部分细胞系)、病毒感染细胞、某些自身组织细胞(如血细胞)、寄生虫等,因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素,也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应. 1.识别靶细胞 NK细胞识别靶细胞是非特异性的,这与CTL识别靶细胞机理不同,但确切的机理尚未明了.现已知淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1) 与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用参与NK细胞的识别过程,抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK细胞的杀伤活性.此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK细胞与靶细胞的结合.有关白细胞分化抗原和粘附分子分别参见第一章和第二章. 2.杀伤介质 主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等. (1) 穿孔素:穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质,有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节.从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞,抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性.IL-2可提高穿孔素基因的转录.IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用.丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用. (2) NK细胞毒因子:NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NK cytotoxic factor,NKCF),靶细胞表面有NKCF受体,NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞. (3) TNF:活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性,导致多种水解酶外漏；②影响细胞膜磷脂代谢；③改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低；④以及活化靶细胞核酸内切酶,降解基因组DNA从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞.TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程. 表7-12 人和小鼠NK敏感和不敏感靶细胞(二)ADCC (antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity) 表7-13 NK细胞产生的细胞因子 NK细胞表面具有FcγRⅢA,主要结合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能区),在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶细胞.IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用.以前认为在淋巴细胞中由K细胞介导ADCC,但至今仍未发现K细胞特异的表面标记,也不能证实K细胞是否属于一个独立的细胞群,很可能NK是介导ADCC的一个主要淋巴细胞群.具有ADCC功能的细胞群除NK外,还有单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞.
(三)分泌细胞因子
活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子,发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用. 此外,NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的 分化及抗体应答,其机理可能通过直接抑制B 细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用.NK细胞通过自然杀伤和ADCC发挥的细胞毒作用,在机体抗病毒感染、免疫监视中起重要作用.(1) 抗病毒感染:NK可选择性地杀伤病 毒感染的靶细胞.由辅佐细胞或NK细胞所产生 的IFN可协同NK的抗病毒作用,而对正常细胞 有保护作用.另一方面,病毒感染细胞表面的 病毒抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤细 胞作用变得更加敏感.在体外,NK可溶解疱疹 病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和流感病毒感染的靶细胞.体内试验表明,NK低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感；注射抑制NK细胞的抗Asialo GM1抗体可加重小鼠流感病毒性肺炎.此外,NK细胞在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等,可能与NK细胞释放某些杀伤介质有关.(2)NK细胞在免疫监视、杀伤突变的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用.某些疾病如Chediak-Higashi或X性联淋巴增殖综合征患者,由于NK功能缺陷对恶性淋巴细胞增殖疾病特别易感.(3)参与骨髓移植后移植物抗白血病效应 (graft-versus-leukemia effect,GVL):在体外NK细胞可杀伤某些淋巴样和髓样白血病细胞.骨髓移植后数周内,来自供体的NK细胞在PBL中占相当高的比例.此外,在体内NK细胞还可杀伤某些不成熟细胞如骨髓干细胞、胸腺细胞亚群等. 自然杀伤细胞是一种细胞质中具有大颗粒的细胞,也称NK细胞.因为其非专一性的细胞毒杀作用而被命名.没有T细胞B细胞所具的受体,不会进行受体的基因重组.但仍具有一些特殊受体,可以活化或抑制其作用.占循环中淋巴细胞族群的5-10%.和杀死肿瘤细胞有关,可利用分泌穿孔素及肿瘤坏死因子,摧毁目标细胞. 自然杀伤细胞属于粒状淋巴细胞,是人体免疫系统的组成部分.它能迅速溶解某些肿瘤细胞,因此开发它的抗癌功能是近年来癌症研究的重点.